L’essentiel de Médicament en PASS

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8 cours80 points clés

15-01 · partie 1Identité, qualité et bénéfice du médicament

Un médicament associe une ou plusieurs substances actives à une présentation permettant un usage défini.
Le principe actif contribue à l'action recherchée ; les excipients rendent possibles la fabrication, la stabilité, la libération ou l'administration.
La dénomination commune identifie la substance ; le nom commercial identifie une spécialité selon le marché.
Une action pharmacologique est une modification biologique ; un bénéfice clinique est une amélioration pertinente pour une personne ou une population.
Modifier un biomarqueur ne garantit pas à lui seul une amélioration des symptômes, de la qualité de vie ou de la survie.
La balance bénéfice-risque compare effets favorables et défavorables dans une indication, population, dose et durée définies ; elle n'est pas absolue.
La qualité pharmaceutique concerne notamment l'identité, la teneur, les impuretés, la stabilité et la reproductibilité.
L'information de référence comprend le résumé des caractéristiques du produit pour les professionnels et la notice destinée aux patients.
Qualité, efficacité et sécurité sont trois questions séparées : conformité aux spécifications, bénéfice comparé, effets défavorables ; un produit bien fabriqué peut être inefficace pour une indication particulière.
La traçabilité relie un lot, une fabrication et une distribution ; la conservation dépend du produit et doit être tirée de l'information propre au médicament.

15-01 · partie 2Récepteurs et relations concentration-effet

Dans un modèle de liaison simple à un site, la fraction occupée est C/(Kd + C), où Kd est la concentration donnant 50 % d'occupation.
Un Kd plus faible indique une affinité plus élevée dans ce modèle.
La constante de dissociation vaut Kd = [L][R]/[LR] ; la concentration pertinente est celle du ligand libre, pas sa concentration totale.
Un agoniste partiel a une efficacité maximale inférieure à celle d'un agoniste plein dans le système expérimental considéré.
Un agoniste inverse diminue l'activité constitutive d'un récepteur ; un antagoniste neutre bloque l'action d'autres ligands sans modifier cette activité de base.
Un antagoniste compétitif réversible déplace la courbe de l'agoniste vers des concentrations plus élevées sans réduire le maximum ; l'EC50 apparente est multipliée par 1 + B/Kb.
E = Emax C/(EC50 + C) : une EC50 plus faible correspond à une plus grande puissance, un Emax plus élevé à une efficacité maximale supérieure.
Le modèle de Hill E = Emax C^n/(EC50^n + C^n) ajuste une pente différente ; le coefficient n ne révèle pas à lui seul un nombre exact de sites.
Avec une réserve de récepteurs, un effet maximal peut survenir avant l'occupation complète, et l'EC50 de réponse peut différer du Kd de liaison.
Une courbe graduée mesure une réponse dans un système ; une courbe quantale décrit une proportion de sujets atteignant un critère.

15-01 · partie 3Développement clinique et pharmacovigilance

Le développement associe caractérisation pharmaceutique, travaux non cliniques et recherche clinique, mais une activité sur cellules ou animaux ne garantit pas un bénéfice humain.
Les phases II explorent notamment dose et signal d'efficacité, les phases III cherchent à confirmer le bénéfice et caractériser les risques dans des populations plus larges.
Dans l'Union européenne, le règlement sur les essais cliniques organise l'évaluation via CTIS, utilisé depuis le 31 janvier 2023, les essais poursuivis devant transiter au 31 janvier 2025.
L'autorisation de conduire un essai est distincte de l'autorisation de mise sur le marché, qui s'appuie sur qualité, efficacité et sécurité dans un usage défini.
Un événement indésirable survient pendant une exposition sans que la causalité soit nécessairement établie, alors qu'un effet indésirable implique une suspicion ou relation avec le médicament.
La gravité réglementaire, liée par exemple au décès ou à l'hospitalisation, ne se confond pas avec l'intensité ressentie, une douleur intense n'étant pas forcément réglementairement grave.
Un signal est une information appelant investigation, pas une causalité déjà démontrée, et un nombre brut de déclarations ne permet pas de calculer directement une incidence.
Si un effet a une probabilité réelle de 1 pour 1000, la probabilité de n'en observer aucun parmi 500 personnes indépendantes est (0,999)⁵⁰⁰ = 60,64 %.
Pour observer au moins un événement avec une probabilité de 95 %, avec p = 0,001, il faut au moins 2995 personnes, car n ≥ ln(0,05)/ln(0,999) ≈ 2994,23.
Un critère composite peut être dominé par sa composante la plus fréquente et la moins grave, donc il faut examiner ses composantes sans attribuer au décès un effet non démontré.

15-01 · partie 4Formulation, dissolution et stabilité

La galénique transforme une substance en forme utilisable : dans une solution elle est dissoute, dans une suspension des particules dispersées peuvent sédimenter.
La désagrégation fragmente un comprimé et la dissolution disperse les molécules dans le liquide ; ces phénomènes sont liés mais distincts.
Une substance doit généralement être disponible en solution au voisinage d'une membrane pour être absorbée ; surface, solubilité, pH et excipients influencent la cinétique.
Une libération prolongée étale l'arrivée de la substance ; une forme gastro-résistante retarde la libération jusqu'à des conditions définies, et écraser ou ouvrir peut détruire cette fonction.
Le modèle dm/dt = kS(Cs - C) a un terme moteur qui diminue près de la saturation ; en conditions de puits, le débit est approximativement proportionnel à la surface.
Pour des sphères de même masse volumique, surface/volume = 3/r ; diviser le rayon par deux double la surface, et passer de 100 µm à 25 µm la multiplie par quatre.
La sédimentation dépend taille, différence de masse volumique et viscosité ; après agitation des prélèvements à 1,0 ; 2,0 ; 3,0 unités/mL masquent un gradient d'un facteur trois.
La stabilité comprend des dimensions chimiques, physiques et microbiologiques ; une température plus élevée peut accélérer certaines réactions, mais une règle de doublement arbitraire ne remplace pas des données de stabilité.
La dégradation C = C0 exp(−kt) avec k = 0,002 jour⁻¹ donne 52,68 jours pour atteindre 90 %, résultat de modèle sur la teneur, pas une date de péremption réglementaire.
Un essai de dissolution suit la fraction de substance passée dans un milieu selon des conditions définies ; il compare des formulations mais n'est pas automatiquement une mesure de biodisponibilité humaine.

15-02 · partie 1Absorption, biodisponibilité et distribution

La pharmacocinétique décrit le devenir du médicament ; les étapes ADME peuvent se dérouler simultanément, et après administration intraveineuse il n'y a pas d'étape d'absorption au sens habituel.
Après administration orale, dissolution, passage intestinal et premiers passages peuvent limiter l'exposition.
La fraction biodisponible F est la fraction de dose qui atteint inchangée la circulation systémique ; la biodisponibilité au sens large concerne aussi la vitesse d'arrivée.
Une bonne absorption intestinale ne garantit pas F proche de 1 si le métabolisme présystémique est important.
L'aire sous la courbe concentration-temps, notée AUC, mesure une exposition systémique ; dans une cinétique linéaire où la clairance est identique, F = (AUC_orale/dose_orale)/(AUC_IV/dose_IV) et AUC = FD/CL.
Cmax est le pic mesuré et Tmax son temps ; deux courbes peuvent avoir même AUC et Cmax différents, donc exposition totale comparable mais vitesse d'entrée différente.
Le volume de distribution Vd = quantité/concentration plasmatique est un volume apparent ; il peut dépasser le volume corporel et ne localise pas précisément le médicament.
La fraction libre f_u = concentration libre/concentration totale renseigne sur la liaison plasmatique ; une diminution de liaison n'entraîne pas nécessairement une augmentation durable et proportionnelle de la concentration libre.
Dans un modèle simplifié, F est le produit de la fraction absorbée et des fractions échappant aux premiers passages intestinal et hépatique.
Au pic, dC/dt=0 donc ka e^−kat=k e^−kt ; Tmax=ln(ka/k)/(ka−k), et l'absorption n'est pas terminée ; si l'absorption est plus lente que l'élimination, elle peut gouverner la phase terminale.

15-02 · partie 2Clairance, élimination et accumulation

La clairance CL, débit d'élimination divisé par la concentration C, a une unité de volume par temps et n'est pas la quantité éliminée par heure.
Dans une cinétique linéaire, débit d'élimination = CL × C ; si la concentration double, la quantité éliminée par heure double pour la même clairance.
Le métabolisme transforme la molécule et l'excrétion la fait sortir ; un métabolite peut être inactif, actif ou toxique et une prodrogue exige une transformation pour agir.
Après un bolus IV dans un modèle monocompartimental linéaire, C(t) = C0 exp(-kt), avec k = CL/Vd et demi-vie t1/2 = ln(2)/k = 0,693 Vd/CL.
Une demi-vie longue peut résulter d'une grande distribution, d'une faible clairance ou des deux ; la concentration perd une fraction constante par unité de temps, pas une masse constante.
Pour une perfusion constante de débit R0, C(t) = (R0/CL)[1 - exp(-kt)] et à l'état stationnaire Css = R0/CL, le débit entrant égalant le débit sortant ; après une demi-vie 50 %, quatre 93,75 %, cinq 96,875 %.
Pour des doses D répétées toutes les τ heures, l'exposition moyenne à l'état stationnaire vaut Css_moy = F D/(CL τ) et le facteur d'accumulation des pics en bolus IV vaut 1/[1 - exp(-kτ)].
La dose de charge théorique D_charge = C_cible Vd/F vise rapidement une concentration ; la dose d'entretien D_entretien = C_cible_moy CL τ/F compense l'élimination.
Dans un modèle saturable, le débit éliminé vaut Vmax C/(Km+C), avec Vmax en quantité/temps et Km en concentration, et la clairance apparente Vmax/(Km+C) diminue quand C augmente.
Avec un apport constant R0 et cette seule voie saturable, un état stationnaire fini exige R0<Vmax et C_ss=R0Km/(Vmax-R0).

15-02 · partie 3Variabilité et interactions médicamenteuses

Une même dose n'entraîne pas nécessairement la même concentration ni le même effet : la variabilité pharmacocinétique modifie l'exposition, la pharmacodynamique la réponse à exposition donnée.
Âge, fonction rénale ou hépatique, composition corporelle, génétique, maladie et traitements associés peuvent intervenir, chaque facteur n'agissant pas identiquement sur toutes les substances.
Un métaboliseur lent peut être plus exposé au médicament parent mais moins exposé au métabolite actif si celui-ci est nécessaire à l'effet.
Un inhibiteur enzymatique peut réduire le métabolisme d'un substrat et augmenter son exposition ; pour une prodrogue, il peut réduire la formation de l'espèce active.
Un inducteur augmente l'expression ou l'activité de systèmes impliqués, généralement avec un délai lié au renouvellement des protéines, et son effet ne disparaît pas forcément dès l'arrêt.
Une compétition de liaison protéique n'est pas synonyme de toxicité durable : l'augmentation initiale de fraction libre peut accompagner une distribution et une élimination plus importantes.
Deux substances peuvent renforcer un même effet sans modifier leurs concentrations ; la relation peut être additive, synergique ou antagoniste selon le critère et le modèle.
Une absence apparente de réponse peut refléter une exposition insuffisante, une cible inadaptée ou une progression de la maladie ; l'observance décrit la façon dont le traitement est effectivement pris.
Une interaction fait passer F de 0,50 à 0,75 et CL de 5 à 2,5 L/h : l'AUC passe de 10 à 30 unités·h/L, rapport trois.
Si la concentration totale passe de 8 à 4 unités/L et la fraction libre de 0,025 à 0,050, la concentration libre demeure 0,20.

15-02 · partie 4Relier les apports, l’exposition et la réponse

Modèle fictif : Vd = 50 L, CL = 5 L/h, F = 0,50, concentration cible 2 mg/L et intervalle τ = 12 h.
Le coefficient d'élimination vaut k = CL/Vd = 0,10 h⁻¹ et la demi-vie ln(2)/k = 6,93 h.
La charge orale théorique vaut D = C_cible × Vd/F = 200 mg ; l'entretien D = Css_moy × CL × τ/F = 240 mg.
La fraction restante entre deux apports est exp(−0,10 × 12) ≈ 0,301 ; le facteur d'accumulation vaut 1/(1 − 0,301) ≈ 1,431.
Le pic stationnaire est 2,4 × 1,431 ≈ 3,43 mg/L et le creux 3,43 × 0,301 ≈ 1,03 mg/L, pour une moyenne de 2 mg/L.
Diviser intervalle et apport par deux garde l'apport moyen à 10 mg/h et Css_moy à 2 mg/L, mais réduit les fluctuations (pic 2,66, creux 1,46).
Si CL tombe à 2,5 L/h, k = 0,05 h⁻¹, la demi-vie vaut 13,86 h et la concentration moyenne double à 4 mg/L progressivement.
La charge théorique dépend de Vd et F, tandis que l'entretien dépend de CL.
Avec E = 100C/(2 + C), 2 mg/L donne 50 unités et 4 mg/L donne 66,7 : la réponse ne double pas.
C_moy = FD/(CLτ) ne détermine ni pic, ni creux, ni délai d'absorption.

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15-01 · partie 1Identité, qualité et bénéfice du médicament

Un médicament associe une ou plusieurs substances actives à une présentation permettant un usage défini.

Le principe actif contribue à l'action recherchée ; les excipients rendent possibles la fabrication, la stabilité, la libération ou l'administration.

La dénomination commune identifie la substance ; le nom commercial identifie une spécialité selon le marché.

Une action pharmacologique est une modification biologique ; un bénéfice clinique est une amélioration pertinente pour une personne ou une population.

Modifier un biomarqueur ne garantit pas à lui seul une amélioration des symptômes, de la qualité de vie ou de la survie.

La balance bénéfice-risque compare effets favorables et défavorables dans une indication, population, dose et durée définies ; elle n'est pas absolue.

La qualité pharmaceutique concerne notamment l'identité, la teneur, les impuretés, la stabilité et la reproductibilité.

L'information de référence comprend le résumé des caractéristiques du produit pour les professionnels et la notice destinée aux patients.

Qualité, efficacité et sécurité sont trois questions séparées : conformité aux spécifications, bénéfice comparé, effets défavorables ; un produit bien fabriqué peut être inefficace pour une indication particulière.

La traçabilité relie un lot, une fabrication et une distribution ; la conservation dépend du produit et doit être tirée de l'information propre au médicament.

15-01 · partie 2Récepteurs et relations concentration-effet

Dans un modèle de liaison simple à un site, la fraction occupée est C/(Kd + C), où Kd est la concentration donnant 50 % d'occupation.

Un Kd plus faible indique une affinité plus élevée dans ce modèle.

La constante de dissociation vaut Kd = [L][R]/[LR] ; la concentration pertinente est celle du ligand libre, pas sa concentration totale.

Un agoniste partiel a une efficacité maximale inférieure à celle d'un agoniste plein dans le système expérimental considéré.

Un agoniste inverse diminue l'activité constitutive d'un récepteur ; un antagoniste neutre bloque l'action d'autres ligands sans modifier cette activité de base.

Un antagoniste compétitif réversible déplace la courbe de l'agoniste vers des concentrations plus élevées sans réduire le maximum ; l'EC50 apparente est multipliée par 1 + B/Kb.

E = Emax C/(EC50 + C) : une EC50 plus faible correspond à une plus grande puissance, un Emax plus élevé à une efficacité maximale supérieure.

Le modèle de Hill E = Emax C^n/(EC50^n + C^n) ajuste une pente différente ; le coefficient n ne révèle pas à lui seul un nombre exact de sites.

Avec une réserve de récepteurs, un effet maximal peut survenir avant l'occupation complète, et l'EC50 de réponse peut différer du Kd de liaison.

Une courbe graduée mesure une réponse dans un système ; une courbe quantale décrit une proportion de sujets atteignant un critère.

15-01 · partie 3Développement clinique et pharmacovigilance

Le développement associe caractérisation pharmaceutique, travaux non cliniques et recherche clinique, mais une activité sur cellules ou animaux ne garantit pas un bénéfice humain.

Les phases II explorent notamment dose et signal d'efficacité, les phases III cherchent à confirmer le bénéfice et caractériser les risques dans des populations plus larges.

Dans l'Union européenne, le règlement sur les essais cliniques organise l'évaluation via CTIS, utilisé depuis le 31 janvier 2023, les essais poursuivis devant transiter au 31 janvier 2025.

L'autorisation de conduire un essai est distincte de l'autorisation de mise sur le marché, qui s'appuie sur qualité, efficacité et sécurité dans un usage défini.

Un événement indésirable survient pendant une exposition sans que la causalité soit nécessairement établie, alors qu'un effet indésirable implique une suspicion ou relation avec le médicament.

La gravité réglementaire, liée par exemple au décès ou à l'hospitalisation, ne se confond pas avec l'intensité ressentie, une douleur intense n'étant pas forcément réglementairement grave.

Un signal est une information appelant investigation, pas une causalité déjà démontrée, et un nombre brut de déclarations ne permet pas de calculer directement une incidence.

Si un effet a une probabilité réelle de 1 pour 1000, la probabilité de n'en observer aucun parmi 500 personnes indépendantes est (0,999)⁵⁰⁰ = 60,64 %.

Pour observer au moins un événement avec une probabilité de 95 %, avec p = 0,001, il faut au moins 2995 personnes, car n ≥ ln(0,05)/ln(0,999) ≈ 2994,23.

Un critère composite peut être dominé par sa composante la plus fréquente et la moins grave, donc il faut examiner ses composantes sans attribuer au décès un effet non démontré.

15-01 · partie 4Formulation, dissolution et stabilité

La galénique transforme une substance en forme utilisable : dans une solution elle est dissoute, dans une suspension des particules dispersées peuvent sédimenter.

La désagrégation fragmente un comprimé et la dissolution disperse les molécules dans le liquide ; ces phénomènes sont liés mais distincts.

Une substance doit généralement être disponible en solution au voisinage d'une membrane pour être absorbée ; surface, solubilité, pH et excipients influencent la cinétique.

Une libération prolongée étale l'arrivée de la substance ; une forme gastro-résistante retarde la libération jusqu'à des conditions définies, et écraser ou ouvrir peut détruire cette fonction.

Le modèle dm/dt = kS(Cs - C) a un terme moteur qui diminue près de la saturation ; en conditions de puits, le débit est approximativement proportionnel à la surface.

Pour des sphères de même masse volumique, surface/volume = 3/r ; diviser le rayon par deux double la surface, et passer de 100 µm à 25 µm la multiplie par quatre.

La sédimentation dépend taille, différence de masse volumique et viscosité ; après agitation des prélèvements à 1,0 ; 2,0 ; 3,0 unités/mL masquent un gradient d'un facteur trois.

La stabilité comprend des dimensions chimiques, physiques et microbiologiques ; une température plus élevée peut accélérer certaines réactions, mais une règle de doublement arbitraire ne remplace pas des données de stabilité.

La dégradation C = C0 exp(−kt) avec k = 0,002 jour⁻¹ donne 52,68 jours pour atteindre 90 %, résultat de modèle sur la teneur, pas une date de péremption réglementaire.

Un essai de dissolution suit la fraction de substance passée dans un milieu selon des conditions définies ; il compare des formulations mais n'est pas automatiquement une mesure de biodisponibilité humaine.

15-02 · partie 1Absorption, biodisponibilité et distribution

La pharmacocinétique décrit le devenir du médicament ; les étapes ADME peuvent se dérouler simultanément, et après administration intraveineuse il n'y a pas d'étape d'absorption au sens habituel.

Après administration orale, dissolution, passage intestinal et premiers passages peuvent limiter l'exposition.

La fraction biodisponible F est la fraction de dose qui atteint inchangée la circulation systémique ; la biodisponibilité au sens large concerne aussi la vitesse d'arrivée.

Une bonne absorption intestinale ne garantit pas F proche de 1 si le métabolisme présystémique est important.

L'aire sous la courbe concentration-temps, notée AUC, mesure une exposition systémique ; dans une cinétique linéaire où la clairance est identique, F = (AUC_orale/dose_orale)/(AUC_IV/dose_IV) et AUC = FD/CL.

Cmax est le pic mesuré et Tmax son temps ; deux courbes peuvent avoir même AUC et Cmax différents, donc exposition totale comparable mais vitesse d'entrée différente.

Le volume de distribution Vd = quantité/concentration plasmatique est un volume apparent ; il peut dépasser le volume corporel et ne localise pas précisément le médicament.

La fraction libre f_u = concentration libre/concentration totale renseigne sur la liaison plasmatique ; une diminution de liaison n'entraîne pas nécessairement une augmentation durable et proportionnelle de la concentration libre.

Dans un modèle simplifié, F est le produit de la fraction absorbée et des fractions échappant aux premiers passages intestinal et hépatique.

Au pic, dC/dt=0 donc ka e^−kat=k e^−kt ; Tmax=ln(ka/k)/(ka−k), et l'absorption n'est pas terminée ; si l'absorption est plus lente que l'élimination, elle peut gouverner la phase terminale.

15-02 · partie 2Clairance, élimination et accumulation

La clairance CL, débit d'élimination divisé par la concentration C, a une unité de volume par temps et n'est pas la quantité éliminée par heure.

Dans une cinétique linéaire, débit d'élimination = CL × C ; si la concentration double, la quantité éliminée par heure double pour la même clairance.

Le métabolisme transforme la molécule et l'excrétion la fait sortir ; un métabolite peut être inactif, actif ou toxique et une prodrogue exige une transformation pour agir.

Après un bolus IV dans un modèle monocompartimental linéaire, C(t) = C0 exp(-kt), avec k = CL/Vd et demi-vie t1/2 = ln(2)/k = 0,693 Vd/CL.

Une demi-vie longue peut résulter d'une grande distribution, d'une faible clairance ou des deux ; la concentration perd une fraction constante par unité de temps, pas une masse constante.

Pour une perfusion constante de débit R0, C(t) = (R0/CL)[1 - exp(-kt)] et à l'état stationnaire Css = R0/CL, le débit entrant égalant le débit sortant ; après une demi-vie 50 %, quatre 93,75 %, cinq 96,875 %.

Pour des doses D répétées toutes les τ heures, l'exposition moyenne à l'état stationnaire vaut Css_moy = F D/(CL τ) et le facteur d'accumulation des pics en bolus IV vaut 1/[1 - exp(-kτ)].

La dose de charge théorique D_charge = C_cible Vd/F vise rapidement une concentration ; la dose d'entretien D_entretien = C_cible_moy CL τ/F compense l'élimination.

Dans un modèle saturable, le débit éliminé vaut Vmax C/(Km+C), avec Vmax en quantité/temps et Km en concentration, et la clairance apparente Vmax/(Km+C) diminue quand C augmente.

Avec un apport constant R0 et cette seule voie saturable, un état stationnaire fini exige R0<Vmax et C_ss=R0Km/(Vmax-R0).

15-02 · partie 3Variabilité et interactions médicamenteuses

Une même dose n'entraîne pas nécessairement la même concentration ni le même effet : la variabilité pharmacocinétique modifie l'exposition, la pharmacodynamique la réponse à exposition donnée.

Âge, fonction rénale ou hépatique, composition corporelle, génétique, maladie et traitements associés peuvent intervenir, chaque facteur n'agissant pas identiquement sur toutes les substances.

Un métaboliseur lent peut être plus exposé au médicament parent mais moins exposé au métabolite actif si celui-ci est nécessaire à l'effet.

Un inhibiteur enzymatique peut réduire le métabolisme d'un substrat et augmenter son exposition ; pour une prodrogue, il peut réduire la formation de l'espèce active.

Un inducteur augmente l'expression ou l'activité de systèmes impliqués, généralement avec un délai lié au renouvellement des protéines, et son effet ne disparaît pas forcément dès l'arrêt.

Une compétition de liaison protéique n'est pas synonyme de toxicité durable : l'augmentation initiale de fraction libre peut accompagner une distribution et une élimination plus importantes.

Deux substances peuvent renforcer un même effet sans modifier leurs concentrations ; la relation peut être additive, synergique ou antagoniste selon le critère et le modèle.

Une absence apparente de réponse peut refléter une exposition insuffisante, une cible inadaptée ou une progression de la maladie ; l'observance décrit la façon dont le traitement est effectivement pris.

Une interaction fait passer F de 0,50 à 0,75 et CL de 5 à 2,5 L/h : l'AUC passe de 10 à 30 unités·h/L, rapport trois.

Si la concentration totale passe de 8 à 4 unités/L et la fraction libre de 0,025 à 0,050, la concentration libre demeure 0,20.

15-02 · partie 4Relier les apports, l’exposition et la réponse

Modèle fictif : Vd = 50 L, CL = 5 L/h, F = 0,50, concentration cible 2 mg/L et intervalle τ = 12 h.

Le coefficient d'élimination vaut k = CL/Vd = 0,10 h⁻¹ et la demi-vie ln(2)/k = 6,93 h.

La charge orale théorique vaut D = C_cible × Vd/F = 200 mg ; l'entretien D = Css_moy × CL × τ/F = 240 mg.

La fraction restante entre deux apports est exp(−0,10 × 12) ≈ 0,301 ; le facteur d'accumulation vaut 1/(1 − 0,301) ≈ 1,431.

Le pic stationnaire est 2,4 × 1,431 ≈ 3,43 mg/L et le creux 3,43 × 0,301 ≈ 1,03 mg/L, pour une moyenne de 2 mg/L.

Diviser intervalle et apport par deux garde l'apport moyen à 10 mg/h et Css_moy à 2 mg/L, mais réduit les fluctuations (pic 2,66, creux 1,46).

Si CL tombe à 2,5 L/h, k = 0,05 h⁻¹, la demi-vie vaut 13,86 h et la concentration moyenne double à 4 mg/L progressivement.

La charge théorique dépend de Vd et F, tandis que l'entretien dépend de CL.

Avec E = 100C/(2 + C), 2 mg/L donne 50 unités et 4 mg/L donne 66,7 : la réponse ne double pas.

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