L’essentiel de Métabolisme en PASS

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9 cours90 points clés

04-01 · partie 1Énergie, flux et compartiments métaboliques

Le catabolisme transforme des molécules en composés plus simples et récupère souvent énergie et équivalents réducteurs ; l’anabolisme construit et consomme généralement énergie et pouvoir réducteur.
La concentration est un stock par unité de volume, le flux une quantité par unité de temps ; un état stationnaire diffère d’un équilibre thermodynamique car des flux sont maintenus.
L’ATP couple des réactions ; ATP → ADP + Pi diffère de ATP → AMP + PPi, et ATP → AMP est souvent compté comme deux liaisons phosphoanhydride équivalentes.
La charge énergétique peut être décrite par ([ATP] + 0,5[ADP])/([ATP] + [ADP] + [AMP]) et varie entre zéro et un dans ce modèle.
NADH relie fréquemment des oxydations cataboliques à la respiration ; NADPH alimente des réductions biosynthétiques et certains systèmes antioxydants ; le FAD est souvent lié à son enzyme.
La glycolyse est cytosolique, la majorité du cycle de Krebs matricielle et la chaîne respiratoire membranaire interne ; le NADH cytosolique utilise des navettes.
Le contrôle du flux peut être distribué entre enzymes, transporteurs, disponibilité des substrats et demande énergétique, sans toujours une unique enzyme limitante.
Pour A ⇌ B, ΔG = ΔG°′ + RT ln([B]/[A]) ; si ΔG°′ est positif mais B est rapidement consommé, ΔG peut devenir négatif.
L’adénylate kinase catalyse 2 ADP ⇌ ATP + AMP ; une consommation modérée d’ATP augmentant ADP peut produire une variation relative importante d’AMP.
Une boucle kinase et phosphatase a pour somme l’hydrolyse de l’ATP ; S et S-P disparaissent du bilan global et un flux égal dissipe de l’énergie.

04-01 · partie 2Glycolyse et devenir du pyruvate

La glycolyse convertit un glucose à six carbones en deux pyruvates à trois carbones dans le cytosol.
Le bilan net de la glycolyse est deux ATP et deux NADH par glucose, avec deux pyruvates ; deux ATP sont investis et quatre produits.
La glycolyse ne libère pas de CO₂ dans son bilan de conversion du glucose en pyruvate.
La lactate déshydrogénase réduit le pyruvate en lactate en réoxydant NADH en NAD+ ; le bilan glucose → deux lactates donne deux ATP nets et pas de NADH net.
Le complexe pyruvate déshydrogénase réalise une décarboxylation oxydative : pyruvate à trois carbones → groupe acétyle à deux carbones porté par CoA, avec CO₂ et NADH.
Chez l'humain, l'acétyl-CoA ne peut pas revenir directement au pyruvate pour produire du glucose net par inversion de PDH.
La pyruvate carboxylase produit de l'oxaloacétate en consommant ATP et bicarbonate, avec la biotine comme cofacteur ; elle participe à l'anaplérose et à la néoglucogenèse.
Les navettes malate-aspartate ou glycérol-3-phosphate n'ont pas le même point d'entrée ni le même rendement, expliquant les bilans de 30 ou 32 ATP par glucose complet.
Le fructose-2,6-bisphosphate est un régulateur distinct de la PFK-1, à ne pas confondre avec le fructose-1,6-bisphosphate, intermédiaire de la glycolyse.
Un résidu de glucose libéré comme glucose-1-phosphate rejoint glucose-6-phosphate sans consommer l'ATP de l'hexokinase, donnant trois ATP nets en lactate.

04-01 · partie 3Cycle de Krebs et phosphorylation oxydative

L’acétyl-CoA apporte deux carbones qui se condensent avec l’oxaloacétate à quatre carbones pour former le citrate à six carbones.
Deux décarboxylations oxydatives conduisent à l’alpha-cétoglutarate puis au succinyl-CoA, avec production de deux CO₂ et deux NADH.
Le succinyl-CoA donne le succinate avec une phosphorylation au niveau du substrat, sous forme de GTP ou d’ATP selon les isoenzymes.
Par acétyl-CoA, le bilan conventionnel comporte trois NADH, un équivalent FADH2 et un GTP, avec deux CO₂, l’oxaloacétate étant régénéré comme accepteur catalytique.
La succinate déshydrogénase est intégrée à la membrane interne et appartient aussi au complexe II, qui ne pompe pas de protons.
Les complexes I, III et IV contribuent à la translocation de protons, tandis que le complexe IV réduit O₂ en eau.
Le gradient électrochimique combine concentration en protons et potentiel électrique ; l’ATP synthase utilise le retour des protons pour former ATP, et un découplant le dissipe sans synthèse d’ATP.
Les rendements conventionnels sont environ 2,5 ATP par NADH mitochondrial et 1,5 par entrée de type FADH2, soit 10 ATP par tour et souvent 30 ou 32 ATP par glucose.
La pyruvate carboxylase forme de l’oxaloacétate à partir de pyruvate, ATP et bicarbonate, une anaplérose qui reconstitue le pool du cycle.
O₂ + 4 H+ + 4 e− → 2 H₂O : un NADH apporte deux électrons, donc 8 µmol de NADH réoxydés donnent 4 µmol d’O₂.

04-01 · partie 4Glycogène, néoglucogenèse et voie des pentoses

La glycogénogenèse convertit le glucose-6-phosphate en glucose-1-phosphate puis en UDP-glucose, activé par un nucléotide triphosphate ; la glycogène synthase allonge les chaînes en alpha(1→4) et l'enzyme branchante crée les alpha(1→6).
La glycogénolyse : la glycogène phosphorylase coupe les liaisons alpha(1→4) par phosphorolyse et libère surtout du glucose-1-phosphate ; l'enzyme débranchante libère du glucose libre via son alpha(1→6)-glucosidase.
Le foie possède la glucose-6-phosphatase et exporte du glucose libre ; le muscle squelettique en est dépourvu et utilise le glucose-6-phosphate pour sa glycolyse locale.
La phosphorylation active la glycogène phosphorylase et inhibe la glycogène synthase ; la déphosphorylation fait l'inverse ; l'insuline favorise le stockage et le glucagon la mobilisation hépatique.
La néoglucogenèse forme du glucose à partir de lactate, glycérol et acides aminés ; pyruvate carboxylase, PEP carboxykinase, fructose-1,6-bisphosphatase et glucose-6-phosphatase contournent les étapes irréversibles.
À partir de deux pyruvates, la néoglucogenèse coûte quatre ATP, deux GTP et deux NADH pour un glucose ; le bilan dépend du précurseur, le lactate fournissant du NADH cytosolique.
Le fructose-2,6-bisphosphate active la PFK-1 et inhibe la fructose-1,6-bisphosphatase ; cette régulation réciproque limite un cycle futile entre glycolyse et néoglucogenèse.
La phase oxydative de la voie des pentoses produit NADPH, CO₂ et un pentose phosphate ; le NADPH sert aux synthèses réductrices et le ribose-5-phosphate aux nucléotides.
La transcétolase transfère des fragments à deux carbones via le TPP et la transaldolase des fragments à trois carbones ; trois pentoses donnent deux hexoses et un triose.
Un résidu glucosyl issu de la phosphorolyse procure trois ATP nets jusqu'au lactate, contre deux pour un glucose libre nécessitant l'hexokinase ; ce calcul porte sur une réserve déjà formée.

04-02 · partie 1Acides gras, synthèse lipidique et corps cétoniques

L'acide gras est activé en acyl-CoA par ATP vers AMP et pyrophosphate, coût conventionnel de deux équivalents ATP, soustrait une seule fois par acide gras activé.
La navette carnitine transfère le groupe acyle : CPT1 forme l'acylcarnitine, une translocase échange, CPT2 reforme l'acyl-CoA matriciel ; la CoA ne diffuse pas librement.
Le malonyl-CoA inhibe CPT1 : quand la synthèse des acides gras est active, cette inhibition limite leur entrée simultanée vers l'oxydation.
Un cycle de bêta-oxydation comprend oxydation FAD, hydratation, oxydation NAD+ puis thiolyse, raccourcit la chaîne de deux carbones et libère un acétyl-CoA.
Pour un acide gras saturé pair à n carbones : n/2 acétyl-CoA et n/2 moins 1 cycles ; le palmitate donne huit acétyl-CoA, sept NADH, sept FADH2, soit 106 ATP nets.
L'acétyl-CoA carboxylase forme le malonyl-CoA en consommant ATP et bicarbonate avec biotine ; la synthase utilise une amorce et des unités malonyle avec du NADPH.
La synthèse d'un palmitate demande sept ATP pour sept malonyl-CoA et quatorze NADPH ; le CO₂ ajouté est relibéré et non retenu comme carbone net.
Le foie produit acétoacétate et bêta-hydroxybutyrate mais ne les consomme pas faute de SCOT ; les érythrocytes ne les oxydent pas faute de mitochondries.
Bêta-oxydation : matrice mitochondriale, CoA, produit NADH et FADH2 ; synthèse : cytosol, ACP, consomme NADPH et utilise malonyl-CoA et amorce.
Une chaîne impaire donne un propionyl-CoA converti en succinyl-CoA via biotine et vitamine B12 ; une double liaison cis traitée par isomérase diminue le rendement de 1,5 ATP.

04-02 · partie 2Cholestérol et transport des lipides

Une lipoprotéine est une monocouche de phospholipides, cholestérol libre et apolipoprotéines entourant un cœur de triacylglycérols et d'esters de cholestérol.
Les apolipoprotéines servent de charpente, ligands de récepteurs ou régulateurs enzymatiques ; elles ne sont pas interchangeables et certaines sont échangeables.
La densité d'une lipoprotéine dépend du rapport protéines/lipides : les particules riches en triacylglycérols sont moins denses, celles riches en protéines plus denses.
Les chylomicrons, d'origine intestinale, transportent les lipides alimentaires et comportent l'apoB-48 ; la lipoprotéine lipase hydrolyse leurs triacylglycérols dans les capillaires.
Le foie sécrète des VLDL avec apoB-100 pour transporter les triacylglycérols endogènes ; après hydrolyse, elles donnent des IDL puis des LDL riches en cholestérol estérifié.
Les LDL sont captées par les récepteurs LDL, fournissant du cholestérol aux cellules ; le cholestérol LDL n'est pas chimiquement différent de celui transporté par HDL.
Les HDL, avec l'apoA-I et ABCA1, acceptent le cholestérol des cellules périphériques ; une concentration élevée de HDL-cholestérol ne prouve pas l'efficacité de tous les flux de retour.
La synthèse du cholestérol part de l'acétyl-CoA et passe par HMG-CoA puis mévalonate via HMG-CoA réductase, consommant NADPH et de l'énergie.
Le cholestérol est précurseur des acides biliaires et hormones stéroïdes ; son noyau stéroïde n'est pas dégradé par une voie équivalente à la bêta-oxydation.
La LCAT plasmatique estérifie le cholestérol avec un acyle de phosphatidylcholine, tandis que les SOAT intracellulaires utilisent l'acyl-CoA : mêmes mots, enzymes et compartiments différents.

04-02 · partie 3Métabolisme azoté et nucléotides

Une transamination échange un groupe amino entre un acide aminé et un alpha-cétoacide; le phosphate de pyridoxal, dérivé de vitamine B6, participe, et l'alpha-cétoglutarate accepteur devient glutamate.
La glutamine synthétase incorpore de l'ammonium dans la glutamine en consommant ATP; la glutamine transporte l'azote et porte un azote alpha-aminé et un azote amidé distincts.
Le cycle de l'urée hépatique transforme deux azotes en urée: le carbone vient du bicarbonate, un azote de l'ammonium via carbamoyl-phosphate, l'autre de l'aspartate.
Dans la mitochondrie, CPS I consomme deux ATP et l'ornithine transcarbamylase forme la citrulline; le cycle coûte trois ATP mais quatre liaisons phosphoanhydride, car ATP devient AMP.
Un acide aminé glucogène peut contribuer à une production nette de glucose; un cétogène fournit acétyl-CoA ou acétoacétate, et leucine et lysine sont uniquement cétogènes.
La synthèse de novo des purines construit les purines sur le PRPP; les atomes viennent notamment de glycine, glutamine, aspartate, CO₂ et unités à un carbone des folates.
La synthèse de novo des purines conduit à l'IMP, précurseur d'AMP et de GMP; la branche AMP utilise aspartate et GTP, la branche GMP utilise glutamine et ATP.
Pour les pyrimidines, le noyau est construit avant son association au ribose activé; CPS II diffère de CPS I par compartiment, donneur d'azote et régulation.
La ribonucléotide réductase produit des désoxyribonucléotides à partir de ribonucléotides; la synthèse de dTMP utilise dUMP et une unité à un carbone d'un dérivé folate.
Chez l'humain, la dégradation des purines conduit notamment à l'urate; les pyrimidines donnent des produits plus solubles et l'urate dépend de production et élimination.

04-02 · partie 4Intégration entre organes et situations physiologiques

Le foie gère les échanges avec le sang, stocke du glycogène et produit glucose et corps cétoniques selon l’état, tandis que le muscle utilise ses réserves pour sa contraction.
Les érythrocytes dépendent de la glycolyse et produisent du lactate car ils n’ont pas de mitochondries; le cerveau peut utiliser des corps cétoniques lors d’un jeûne prolongé.
L’insuline stimule la captation de glucose via GLUT4 dans le muscle et le tissu adipeux, mais l’entrée hépatique du glucose ne dépend pas de GLUT4.
Après un repas, l’insuline favorise utilisation et stockage; dans le tissu adipeux, le glucose aide à fournir du glycérol-3-phosphate pour réestérifier les acides gras.
Au début du jeûne, la baisse d’insuline et le glucagon favorisent glycogénolyse et production hépatique de glucose, tandis que le tissu adipeux libère acides gras et glycérol.
Les acides gras pairs peuvent fournir l’énergie de la néoglucogenèse sans fournir le carbone net du glucose; le glycérol, lui, fournit un précurseur gluconéogène.
Lors d’un effort intense, la phosphocréatine tamponne d’abord l’ATP, puis glycolyse et oxydation mitochondriale augmentent; le lactate peut être produit même avec oxygène et oxydé ailleurs.
Cycle de Cori : le tissu producteur gagne deux ATP par glucose, la néoglucogenèse hépatique dépense six équivalents pour deux pyruvates, bilan consommateur de quatre ATP équivalents.
Le cycle glucose-alanine ajoute un transport d’azote : l’alanine livre au foie un squelette carboné et un groupe amino, et l’élimination de cet azote a un coût supplémentaire.
Le bilan net de prélèvement d’un métabolite vaut J = Q(Ca−Cv), avec Q en L·min−1 et C en mmol·L−1, donc J en mmol·min−1.

04-02 · partie 5Équilibres redox cellulaires : NADPH, glutathion et espèces réactives

Le superoxyde O₂•− possède un électron non apparié ; H2O2 est une espèce réactive non radicalaire, et •OH est une espèce distincte.
NADH et NADPH portent des équivalents réducteurs sur le noyau nicotinamide ; le phosphate du NADP sert à la reconnaissance enzymatique, pas au stockage des électrons.
La voie oxydante des pentoses produit deux NADPH par glucose-6-phosphate engagé jusqu'au pentose et au CO₂.
Le glutathion réduit GSH est un tripeptide glutamate-cystéine-glycine ; son thiol est porté par la cystéine et la liaison glutamate-cystéine utilise le carboxyle latéral du glutamate.
Deux GSH forment un disulfure GSSG ; le pool conservé s'écrit Gtotal = [GSH] + 2[GSSG], alors que [GSH] + [GSSG] n'est pas conservée.
Avec 8 mmol·L−1 de GSH et 1 mmol·L−1 de GSSG, le pool vaut 10 mmol·L−1, la fraction réduite 80 % et le rapport GSH/GSSG huit.
La glutathion peroxydase réalise 2 GSH + H2O2 → GSSG + 2 H₂O ; la glutathion réductase régénère avec GSSG + NADPH + H+ → 2 GSH + NADP+.
Le bilan global peroxydase plus réductase est H2O2 + NADPH + H+ → 2 H₂O + NADP+, donc un NADPH consommé peut réduire un H2O2.
La superoxyde dismutase catalyse 2 O₂•− + 2 H+ → H2O2 + O₂ ; la catalase réalise 2 H2O2 → 2 H₂O + O₂ sans consommer un NADPH par peroxyde.
Dans un système fermé, 4 mmol de GSH sans régénération réduisent au maximum 2 mmol de H2O2 ; avec 1 mmol de NADPH, le maximum devient 3 mmol.

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