L’essentiel de Pharmacie en PASS

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6 cours60 points clés

20-01 · partie 1Préformulation, excipients et maîtrise du procédé

La préformulation caractérise la substance avant de figer la composition : état solide, granulométrie, solubilité, sensibilité à l’humidité, stabilité chimique et compatibilité avec les autres constituants.
Deux poudres de même identité chimique peuvent différer par taille, structure cristalline ou teneur en eau, modifiant dissolution, solubilité, écoulement ou transformation.
Un excipient est choisi pour une fonction ; il faut distinguer compatibilité chimique et fonctionnelle, car deux ingrédients peuvent ne pas réagir mais donner un écoulement irrégulier.
Le rendement global est la masse récupérée divisée par la masse engagée, à périmètre identique ; 2,40 kg sur 2,50 kg vaut 96 %.
Pour apporter 200 g de substance pure à partir d’une matière titrée à 98,0 %, la masse vaut 200/0,980 = 204,08 g ; le dénominateur est une fraction.
La masse volumique apparente dépend du tassement ; 100 g occupant 200 puis 160 mL donnent 0,50 puis 0,625 g/mL, avec indice de Carr 20 % et rapport de Hausner 1,25.
La ségrégation redistribue les constituants pendant le transfert, les vibrations ou l’écoulement ; un mélange homogène peut devenir hétérogène dans la trémie.
La pression nominale vaut force/surface ; 10 kN sur 100 mm² donnent 100 MPa, car 1 mm² vaut 10⁻⁶ m².
Si deux facteurs changent simultanément, aucune variation ne peut être attribuée à une seule cause ; une interaction signifie que l’effet d’un facteur dépend de l’autre.
La montée en échelle modifie géométrie, transferts et durées de séjour ; reproduire une vitesse de rotation n’assure pas la même sollicitation mécanique.

20-01 · partie 2Solubilité, dissolution et systèmes dispersés

La solubilité est une concentration d’équilibre dans des conditions définies de température, solvant, pH et état solide.
La vitesse de dissolution mesure la quantité qui passe en solution par unité de temps.
Une concentration supérieure à la solubilité thermodynamique correspond à une sursaturation, qui peut persister si la nucléation est lente.
Pour un acide faible monoprotique HA, S = S0 × (1 + 10^{pH − pKa}) ; le terme 1 fait que deux unités de pH ne donnent pas un facteur dix.
Pour une base faible B dont l’acide conjugué est BH⁺, S = S0 × (1 + 10^{pKa − pH}).
Le modèle de diffusion donne dM/dt = D × A × (Cs − C)/h, avec D en cm²/s, A en cm², h en cm et concentrations en mg/cm³.
Dans les conditions de puits, C reste petite devant Cs, donc le moteur de dissolution est approximativement constant.
Pour des sphères de rayon r, surface/volume = 3/r, donc à masse et masse volumique constantes la surface totale est inversement proportionnelle au rayon.
La loi de Stokes donne v = 2 × Δrho × g × r² / (9 × eta) pour une sphère isolée à faible nombre de Reynolds.
Sédimentation, floculation et coalescence sont distinctes : la floculation associe sans fusionner, la coalescence fusionne les gouttelettes.

20-01 · partie 3Libération des substances et démonstration de bioéquivalence

La libération est le départ de la substance depuis la forme pharmaceutique vers le milieu environnant, distincte de l’absorption vers la circulation considérée.
Une forme à libération immédiate ne signifie pas que toute la substance apparaît instantanément dans le sang ; retardée commence après un délai ; prolongée étale la libération.
La fraction F(t)=M(t)/M0 est comprise entre 0 et 1 ; sa dérivée est une vitesse normalisée ; une pente décroissante indique un ralentissement sans identifier le mécanisme.
Si des prélèvements retirent une partie du milieu, la masse cumulée doit réintégrer ce qui a été prélevé auparavant ; M_n = V C_n + v somme(C_i), i de 1 à n−1.
Pour une vitesse k0 constante, M(t)=k0×t jusqu’à épuisement ; avec M0=120 mg et k0=15 mg/h, l’épuisement théorique survient après huit heures.
Si la vitesse est proportionnelle à la masse restante, M(t)=M0×(1−exp(−k×t)) ; k s’exprime en h⁻¹ et t50=ln(2)/k.
Higuchi : M(t) proportionnelle à racine(t) ; si 20 mg après une heure, alors 40 mg après quatre heures et 60 mg après neuf heures.
L’AUC résume l’exposition sur un intervalle défini ; Cmax est la concentration maximale observée et Tmax le temps correspondant ; AUC et Cmax ne mesurent pas exactement la même propriété.
Dans un plan croisé simple, les mêmes participants reçoivent les deux produits pendant des périodes distinctes, ce qui réduit l’effet de certaines différences interindividuelles.
ICH M13A : IC à 90 % du rapport des moyennes géométriques d’exposition dans 80,00–125,00 % pour formes orales solides à libération immédiate ; pas une tolérance de teneur.

20-01 · partie 4Analyse pharmaceutique et validation des mesures

Identifier établit des caractéristiques compatibles avec l’identité, doser estime la quantité, rechercher une impureté distingue une espèce minoritaire ; le mesurande et ses unités doivent être définis.
L’échantillonnage précède la mesure et un appareil précis ne corrige pas un prélèvement non représentatif ; le taux de récupération vaut quantité supplémentaire mesurée divisée par ajout fois 100.
Les facteurs de dilution successives se multiplient : 2,00 mL portés à 100,0 mL donnent 50, puis 5,00 mL à 25,00 mL donnent 5, soit 250.
L’absorbance vaut A = −log10(T) et est sans dimension ; Beer-Lambert s’écrit A = epsilon × l × c, avec epsilon en L·mol⁻¹·cm⁻¹, l en cm et c en mol/L.
Une droite d’étalonnage A = a × c + b exige de tenir compte de b ; un coefficient de détermination élevé ne suffit pas à valider la relation.
Chromatographie : k = (tR − tM)/tM et Rs = 2 × (tR2 − tR1)/(w1 + w2) avec largeurs à la base ; des largeurs à mi-hauteur faussent le résultat.
L’aire d’un pic est reliée à une quantité par une réponse étalonnée ; des molécules différentes n’ont pas nécessairement le même facteur de réponse.
La validation dépend du but ; répétabilité, précision intermédiaire et reproductibilité se distinguent, et un signal détecté n’est pas nécessairement quantifiable.
Deux incertitudes relatives indépendantes de 1 % et 2 % se combinent quadratiquement en racine(1² + 2²) = 2,24 %, et non par simple addition.
La fraction massique corrigée vaut (A_i/s_i)/Σ(A_j/s_j) ; un étalon interne corrige des variations communes via A_analyte/A_etalon = a(C_analyte/C_etalon), mais pas une perte différentielle.

20-01 · partie 5Stabilité, conditionnement et qualité microbiologique

Un produit stable conserve les caractéristiques requises pendant une durée et dans des conditions définies ; une teneur élevée en substance active ne suffit pas.
La stabilité chimique concerne hydrolyse, oxydation et photodégradation ; la stabilité physique concerne précipitation, changement cristallin, agrégation, séparation de phases et perte de texture.
En ordre zéro, dC/dt = −k0 et C(t) = C0 − k0t ; k0 a les unités d'une concentration par temps.
En ordre un, dC/dt = −kC, C(t) = C0 × exp(−kt) et ln(C/C0) = −kt ; k est en inverse du temps.
Pour l'ordre un, t90 = −ln(0,90)/k ; avec k = 0,001 jour⁻¹, t90 = 105,36 jours et la demi-vie ln(2)/k = 693,15 jours.
La relation d'Arrhenius s'écrit k = A × exp(−Ea/(RT)) ; T est en kelvins et Ea en J/mol si R = 8,314 J·mol⁻¹·K⁻¹.
Le conditionnement peut limiter humidité, lumière et échanges gazeux, ou interagir par adsorption, absorption, migration et perte de constituants volatils.
Une préparation non stérile a des exigences microbiologiques ; une préparation stérile impose une maîtrise de la conception, du procédé et de l'environnement.
Un contrôle final sur un nombre limité d'échantillons ne peut pas démontrer à lui seul l'absence de contamination dans un lot.
Pour deux voies parallèles d'ordre un, les constantes s'additionnent et non les demi-vies ; k1=0,001 et k2=0,002 jour⁻¹ donnent k total 0,003 jour⁻¹.

20-01 · partie 6Produits complexes et maîtrise de la variabilité

Une protéine peut conserver sa séquence tout en changeant de repliement, s’agréger, être fragmentée ou modifiée chimiquement, ce qui peut réduire l’activité.
La masse totale de protéines mesurée ne constitue donc pas toujours un indicateur suffisant de fonction biologique.
L’activité spécifique vaut activité divisée par concentration protéique ; 800 unités/mL pour 2,0 mg/mL donne 400 unités/mg, et 600 unités/mL donne 300 unités/mg, baisse de 25 %.
L’unité d’activité dépend de la définition expérimentale et de l’étalon ; elle ne se convertit pas librement en masse sans relation caractérisée.
Aucune technique ne répond à toutes les questions simultanément ; un profil chromatographique à 97 % d’aire et 3 % ne devient pas masse sans facteurs de réponse comparables.
Selon l’EMA, un biosimilaire présente une forte similarité avec un médicament biologique de référence, sans différence cliniquement significative ; l’immunogénicité est la capacité à provoquer une réponse immunitaire dans certaines conditions.
Deux séries 99, 100, 101 et 90, 100, 110 ont une moyenne de 100, mais leurs écarts-types d’échantillon sont 1 et 10 unités.
Une matière végétale se décrit par espèce, partie utilisée et préparation ; 5,0 kg de matière sèche donnant 1,0 kg d’extrait natif sec correspond à 5:1 et 20 %.
Un extrait natif de 1,0 kg contenant 3,0 % de marqueur, soit 30 g, passe à 30/1 250 = 2,4 % après ajout de 0,25 kg de support sans marqueur.
La teneur sur produit tel quel est 5 % pour 5 g de marqueur dans 100 g incluant 10 g d’eau ; sur matière sèche, 5/90 × 100 = 5,56 %.

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20-01 · partie 1Préformulation, excipients et maîtrise du procédé

La préformulation caractérise la substance avant de figer la composition : état solide, granulométrie, solubilité, sensibilité à l’humidité, stabilité chimique et compatibilité avec les autres constituants.

Deux poudres de même identité chimique peuvent différer par taille, structure cristalline ou teneur en eau, modifiant dissolution, solubilité, écoulement ou transformation.

Un excipient est choisi pour une fonction ; il faut distinguer compatibilité chimique et fonctionnelle, car deux ingrédients peuvent ne pas réagir mais donner un écoulement irrégulier.

Le rendement global est la masse récupérée divisée par la masse engagée, à périmètre identique ; 2,40 kg sur 2,50 kg vaut 96 %.

Pour apporter 200 g de substance pure à partir d’une matière titrée à 98,0 %, la masse vaut 200/0,980 = 204,08 g ; le dénominateur est une fraction.

La masse volumique apparente dépend du tassement ; 100 g occupant 200 puis 160 mL donnent 0,50 puis 0,625 g/mL, avec indice de Carr 20 % et rapport de Hausner 1,25.

La ségrégation redistribue les constituants pendant le transfert, les vibrations ou l’écoulement ; un mélange homogène peut devenir hétérogène dans la trémie.

La pression nominale vaut force/surface ; 10 kN sur 100 mm² donnent 100 MPa, car 1 mm² vaut 10⁻⁶ m².

Si deux facteurs changent simultanément, aucune variation ne peut être attribuée à une seule cause ; une interaction signifie que l’effet d’un facteur dépend de l’autre.

La montée en échelle modifie géométrie, transferts et durées de séjour ; reproduire une vitesse de rotation n’assure pas la même sollicitation mécanique.

20-01 · partie 2Solubilité, dissolution et systèmes dispersés

La solubilité est une concentration d’équilibre dans des conditions définies de température, solvant, pH et état solide.

La vitesse de dissolution mesure la quantité qui passe en solution par unité de temps.

Une concentration supérieure à la solubilité thermodynamique correspond à une sursaturation, qui peut persister si la nucléation est lente.

Pour un acide faible monoprotique HA, S = S0 × (1 + 10^{pH − pKa}) ; le terme 1 fait que deux unités de pH ne donnent pas un facteur dix.

Pour une base faible B dont l’acide conjugué est BH⁺, S = S0 × (1 + 10^{pKa − pH}).

Le modèle de diffusion donne dM/dt = D × A × (Cs − C)/h, avec D en cm²/s, A en cm², h en cm et concentrations en mg/cm³.

Dans les conditions de puits, C reste petite devant Cs, donc le moteur de dissolution est approximativement constant.

Pour des sphères de rayon r, surface/volume = 3/r, donc à masse et masse volumique constantes la surface totale est inversement proportionnelle au rayon.

La loi de Stokes donne v = 2 × Δrho × g × r² / (9 × eta) pour une sphère isolée à faible nombre de Reynolds.

Sédimentation, floculation et coalescence sont distinctes : la floculation associe sans fusionner, la coalescence fusionne les gouttelettes.

20-01 · partie 3Libération des substances et démonstration de bioéquivalence

La libération est le départ de la substance depuis la forme pharmaceutique vers le milieu environnant, distincte de l’absorption vers la circulation considérée.

Une forme à libération immédiate ne signifie pas que toute la substance apparaît instantanément dans le sang ; retardée commence après un délai ; prolongée étale la libération.

La fraction F(t)=M(t)/M0 est comprise entre 0 et 1 ; sa dérivée est une vitesse normalisée ; une pente décroissante indique un ralentissement sans identifier le mécanisme.

Si des prélèvements retirent une partie du milieu, la masse cumulée doit réintégrer ce qui a été prélevé auparavant ; M_n = V C_n + v somme(C_i), i de 1 à n−1.

Pour une vitesse k0 constante, M(t)=k0×t jusqu’à épuisement ; avec M0=120 mg et k0=15 mg/h, l’épuisement théorique survient après huit heures.

Si la vitesse est proportionnelle à la masse restante, M(t)=M0×(1−exp(−k×t)) ; k s’exprime en h⁻¹ et t50=ln(2)/k.

Higuchi : M(t) proportionnelle à racine(t) ; si 20 mg après une heure, alors 40 mg après quatre heures et 60 mg après neuf heures.

L’AUC résume l’exposition sur un intervalle défini ; Cmax est la concentration maximale observée et Tmax le temps correspondant ; AUC et Cmax ne mesurent pas exactement la même propriété.

Dans un plan croisé simple, les mêmes participants reçoivent les deux produits pendant des périodes distinctes, ce qui réduit l’effet de certaines différences interindividuelles.

ICH M13A : IC à 90 % du rapport des moyennes géométriques d’exposition dans 80,00–125,00 % pour formes orales solides à libération immédiate ; pas une tolérance de teneur.

20-01 · partie 4Analyse pharmaceutique et validation des mesures

Identifier établit des caractéristiques compatibles avec l’identité, doser estime la quantité, rechercher une impureté distingue une espèce minoritaire ; le mesurande et ses unités doivent être définis.

L’échantillonnage précède la mesure et un appareil précis ne corrige pas un prélèvement non représentatif ; le taux de récupération vaut quantité supplémentaire mesurée divisée par ajout fois 100.

Les facteurs de dilution successives se multiplient : 2,00 mL portés à 100,0 mL donnent 50, puis 5,00 mL à 25,00 mL donnent 5, soit 250.

L’absorbance vaut A = −log10(T) et est sans dimension ; Beer-Lambert s’écrit A = epsilon × l × c, avec epsilon en L·mol⁻¹·cm⁻¹, l en cm et c en mol/L.

Une droite d’étalonnage A = a × c + b exige de tenir compte de b ; un coefficient de détermination élevé ne suffit pas à valider la relation.

Chromatographie : k = (tR − tM)/tM et Rs = 2 × (tR2 − tR1)/(w1 + w2) avec largeurs à la base ; des largeurs à mi-hauteur faussent le résultat.

L’aire d’un pic est reliée à une quantité par une réponse étalonnée ; des molécules différentes n’ont pas nécessairement le même facteur de réponse.

La validation dépend du but ; répétabilité, précision intermédiaire et reproductibilité se distinguent, et un signal détecté n’est pas nécessairement quantifiable.

Deux incertitudes relatives indépendantes de 1 % et 2 % se combinent quadratiquement en racine(1² + 2²) = 2,24 %, et non par simple addition.

La fraction massique corrigée vaut (A_i/s_i)/Σ(A_j/s_j) ; un étalon interne corrige des variations communes via A_analyte/A_etalon = a(C_analyte/C_etalon), mais pas une perte différentielle.

20-01 · partie 5Stabilité, conditionnement et qualité microbiologique

Un produit stable conserve les caractéristiques requises pendant une durée et dans des conditions définies ; une teneur élevée en substance active ne suffit pas.

La stabilité chimique concerne hydrolyse, oxydation et photodégradation ; la stabilité physique concerne précipitation, changement cristallin, agrégation, séparation de phases et perte de texture.

En ordre zéro, dC/dt = −k0 et C(t) = C0 − k0t ; k0 a les unités d'une concentration par temps.

En ordre un, dC/dt = −kC, C(t) = C0 × exp(−kt) et ln(C/C0) = −kt ; k est en inverse du temps.

Pour l'ordre un, t90 = −ln(0,90)/k ; avec k = 0,001 jour⁻¹, t90 = 105,36 jours et la demi-vie ln(2)/k = 693,15 jours.

La relation d'Arrhenius s'écrit k = A × exp(−Ea/(RT)) ; T est en kelvins et Ea en J/mol si R = 8,314 J·mol⁻¹·K⁻¹.

Le conditionnement peut limiter humidité, lumière et échanges gazeux, ou interagir par adsorption, absorption, migration et perte de constituants volatils.

Une préparation non stérile a des exigences microbiologiques ; une préparation stérile impose une maîtrise de la conception, du procédé et de l'environnement.

Un contrôle final sur un nombre limité d'échantillons ne peut pas démontrer à lui seul l'absence de contamination dans un lot.

Pour deux voies parallèles d'ordre un, les constantes s'additionnent et non les demi-vies ; k1=0,001 et k2=0,002 jour⁻¹ donnent k total 0,003 jour⁻¹.

20-01 · partie 6Produits complexes et maîtrise de la variabilité

Une protéine peut conserver sa séquence tout en changeant de repliement, s’agréger, être fragmentée ou modifiée chimiquement, ce qui peut réduire l’activité.

La masse totale de protéines mesurée ne constitue donc pas toujours un indicateur suffisant de fonction biologique.

L’activité spécifique vaut activité divisée par concentration protéique ; 800 unités/mL pour 2,0 mg/mL donne 400 unités/mg, et 600 unités/mL donne 300 unités/mg, baisse de 25 %.

L’unité d’activité dépend de la définition expérimentale et de l’étalon ; elle ne se convertit pas librement en masse sans relation caractérisée.

Aucune technique ne répond à toutes les questions simultanément ; un profil chromatographique à 97 % d’aire et 3 % ne devient pas masse sans facteurs de réponse comparables.

Selon l’EMA, un biosimilaire présente une forte similarité avec un médicament biologique de référence, sans différence cliniquement significative ; l’immunogénicité est la capacité à provoquer une réponse immunitaire dans certaines conditions.

Deux séries 99, 100, 101 et 90, 100, 110 ont une moyenne de 100, mais leurs écarts-types d’échantillon sont 1 et 10 unités.

Une matière végétale se décrit par espèce, partie utilisée et préparation ; 5,0 kg de matière sèche donnant 1,0 kg d’extrait natif sec correspond à 5:1 et 20 %.

Un extrait natif de 1,0 kg contenant 3,0 % de marqueur, soit 30 g, passe à 30/1 250 = 2,4 % après ajout de 0,25 kg de support sans marqueur.

La teneur sur produit tel quel est 5 % pour 5 g de marqueur dans 100 g incluant 10 g d’eau ; sur matière sèche, 5/90 × 100 = 5,56 %.

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