L’essentiel de Génétique en PASS

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9 cours90 points clés

05-01 · partie 1Génome, chromosomes et chromatine

Les deux brins d'ADN sont antiparallèles : pour 5'-ATGC-3', le brin apparié est 3'-TACG-5', qui réécrit 5' vers 3' devient 5'-GCAT-3'.
Un locus est une position ou région génomique définie ; un allèle est une version de séquence à ce locus, les homologues portant les mêmes loci mais des allèles possiblement différents.
Un exon est conservé dans un ARN mature donné mais n'est pas nécessairement entièrement traduit ; les régions non traduites 5' et 3' font partie de certains exons.
Le nucléosome organise l'ADN autour d'un cœur d'histones ; la chromatine est dynamique, des complexes de remodelage déplaçant ou modifiant l'accessibilité des nucléosomes.
Une cellule somatique humaine diploïde de référence a 2n = 46 chromosomes ; en G1 elle est 2n, 2C, après la phase S 2n, 4C avec deux chromatides sœurs.
La réplication double l'ADN sans doubler la ploïdie ; après méiose I la cellule est n, 2C avec deux chromatides, après méiose II n, 1C avec une chromatide.
En anaphase, les chromatides séparées deviennent des chromosomes distincts : la cellule entière compte 92 chromosomes et 92 molécules d'ADN, chaque futur noyau 46.
L'hétéroplasmie est la coexistence de séquences mitochondriales différentes ; la transmission mitochondriale humaine est principalement maternelle, mais beaucoup de protéines mitochondriales sont codées par des gènes nucléaires.
Des états de chromatine ou de méthylation modulent l'expression sans changer la séquence ; la méthylation d'un promoteur est associée à une répression dans certains contextes seulement.
Dans un duplex apparié A = T et G = C ; 1000 paires de bases à 40 % de GC contiennent 400 G, 400 C, 600 A et 600 T.

05-01 · partie 2Réplication, dommages et réparation de l’ADN

La réplication est semi-conservative : chaque molécule fille conserve un brin parental et contient un brin nouvellement synthétisé.
Les ADN polymérases ajoutent un nucléotide sur un OH 3′ préexistant, donc la synthèse progresse 5′ vers 3′ et la matrice est lue 3′ vers 5′.
Le brin directeur est synthétisé de façon globalement continue, tandis que le brin retardé est synthétisé en fragments d’Okazaki avec plusieurs amorces.
L’hélicase sépare les brins, des protéines stabilisent l’ADN simple brin et les topoisomérases contrôlent les contraintes de torsion.
La télomérase utilise un ARN matrice interne pour allonger une extrémité d’ADN, et son activité varie selon les types cellulaires.
La fidélité résulte de la sélection du nucléotide, de la relecture par certaines polymérases et des systèmes de réparation.
La réparation des mésappariements corrige des erreurs échappées à la relecture et doit identifier le brin à corriger.
La réparation par excision de base retire une base altérée, tandis que l’excision de nucléotides enlève un segment contenant une lésion déformant la structure.
Les cassures double brin peuvent être réparées par jonction d’extrémités ou par recombinaison homologue selon le contexte.
Une erreur non corrigée peut devenir une modification stable après une réplication ultérieure, donc une lésion n’est pas automatiquement une mutation fixée.

05-01 · partie 3Transcription et maturation des ARN

L’ARN polymérase lit un brin matrice 3′ vers 5′ et synthétise l’ARN 5′ vers 3′, complémentaire de la matrice et identique au brin codant, U remplaçant T.
Chez les eucaryotes, l’ARN polymérase I produit les grands précurseurs d’ARN ribosomiques, la II les pré-ARNm et ARN non codants, la III notamment ARNt et ARN 5S.
L’ARN polymérase peut initier sans amorce préexistante, contrairement aux ADN polymérases réplicatives usuelles, et utilise des ribonucléotides triphosphates.
La terminaison de la transcription ne se confond pas avec un codon stop de traduction, lequel est lu par le ribosome sur l’ARNm.
Pour beaucoup de transcrits de polymérase II, une coiffe est ajoutée à l’extrémité 5′ et contribue à la protection, maturation, export et initiation de la traduction.
L’extrémité 3′ du pré-ARNm est clivée après reconnaissance de signaux, puis une queue poly(A) est ajoutée à de nombreux ARNm, sans être copie d’une longue série de T.
Le spliceosome reconnaît des signaux aux frontières des introns et un point de branchement ; l’intron est excisé en lasso et les exons sont reliés.
Un exon n’est pas synonyme de séquence traduite : les régions 5′UTR et 3′UTR peuvent appartenir à des exons, et l’ARNm mature conserve des régions non traduites.
La quantité cytoplasmique d’ARN résulte de synthèse, maturation, transport et dégradation ; des microARN modulent stabilité ou traduction de cibles sans se traduire en peptides.
Si un ARN décroît selon un premier ordre après arrêt de synthèse, une demi-vie de deux heures laisse 50 % après deux heures et 25 % après quatre.

05-01 · partie 4Traduction, adressage et contrôle des protéines

Un codon comprend trois nucléotides lus 5′ vers 3′ sur l’ARNm; les soixante-quatre triplets codent des acides aminés ou un signal d’arrêt dans le code standard.
La dégénérescence signifie que plusieurs codons peuvent coder le même acide aminé, pas qu’un codon ordinaire code librement plusieurs acides aminés.
AUG sert fréquemment de codon initiateur et code la méthionine; l’ARNt initiateur se place au site P lors de l’initiation eucaryote.
Un ARNt porte un anticodon qui reconnaît un codon et une extrémité 3′ à laquelle l’acide aminé est attaché; les aminoacyl-ARNt synthétases assurent le chargement en consommant ATP.
Le ribosome vérifie principalement l’appariement codon-anticodon, pas directement l’identité chimique de chaque acide aminé attaché; un ARNt mal chargé peut donc transmettre une erreur.
L’élongation ajoute les acides aminés de l’extrémité N vers l’extrémité C; la liaison peptidique dépend du centre peptidyl-transférase du ribosome, dont l’ARN ribosomique joue un rôle catalytique.
Un codon stop est reconnu par des facteurs de terminaison, non par un ARNt ordinaire; la liaison entre la chaîne et l’ARNt est hydrolysée puis les composants sont recyclés.
Des signaux présents dans la séquence orientent certaines protéines vers des compartiments; un peptide signal peut recruter la particule SRP et orienter la traduction vers le réticulum endoplasmique.
Des chaperonnes aident au repliement et limitent l’agrégation; des protéines mal repliées peuvent être ubiquitinées puis dégradées par le protéasome, mais toute ubiquitination ne signifie pas destruction immédiate.
Le chargement d’un ARNt consomme ATP transformé en AMP et pyrophosphate, soit deux équivalents de liaison phosphoanhydride; on retient souvent quatre équivalents par acide aminé incorporé.

05-01 · partie 5Régulation de l’expression : éléments cis, facteurs trans et raisonnement expérimental

Un élément cis est une séquence régulatrice portée par une molécule d’acide nucléique et agissant sur une cible liée à cette organisation, comme un promoteur ou un opérateur.
Un facteur trans est un produit, protéine régulatrice ou ARN, capable d’agir sur d’autres molécules compatibles ; un allèle fonctionnel peut fournir ce produit à plusieurs copies cibles.
Chez Escherichia coli, LacI peut se lier à l’opérateur et freiner la transcription ; l’allolactose, issu du lactose, agit comme inducteur en modifiant les propriétés du répresseur.
Dans le modèle classique, une faible disponibilité en glucose favorise un signal AMPc qui permet une activation plus forte de la transcription par AMPc-CAP, aussi nommé CRP.
Une copie I+ restaure en trans la répression d’un allèle I−, mais ne répare pas un opérateur Oc qui ne reconnaît plus le répresseur.
Une logique combinatoire eucaryote peut exiger plusieurs signaux, et une association entre accessibilité de la chromatine et expression ne donne pas seule le sens causal.
Un élément de la région 3′ non traduite d’un ARN peut contrôler la quantité de protéine sans changer ses acides aminés, et les microARN influencent dégradation et traduction de cibles.
Le bilan dM/dt = s−kM donne M* = s/k à l’état stationnaire ; si s double à k constant ou si k est divisé par deux, le stock double.
Après un changement de s, le temps de demi-réponse est ln2/k : après une demi-vie, la moitié de l’écart entre l’ancien et le nouvel état est parcourue.
Un rapporteur transforme une activité régulatrice en signal mesurable, mais il faut contrôler nombre de copies, intégration ou transfection, stabilité de l’ARN, maturation du signal et viabilité cellulaire.

05-02 · partie 1Variants, conséquences et interprétation

Un variant est une différence par rapport à une référence ; sa description exige référence et orientation, et une même variation peut différer selon le transcrit ou les isoformes.
Une transition échange deux purines ou deux pyrimidines ; une transversion échange une purine et une pyrimidine, sans renseigner directement sur la gravité.
Un variant synonyme conserve l’acide aminé mais peut modifier épissage, stabilité de l’ARN ou traduction ; un variant intronique peut créer ou abolir un site d’épissage.
Un non-sens crée un codon stop prématuré et peut produire une protéine tronquée ou déclencher une dégradation de l’ARN via des mécanismes de surveillance.
Une insertion ou délétion non multiple de trois peut décaler le cadre de lecture ; une variation en phase conserve le cadre mais peut retirer un domaine essentiel.
Une haplo-insuffisance apparaît lorsqu’une copie fonctionnelle ne suffit pas ; un effet dominant négatif implique qu’un produit altéré perturbe le produit normal ou un complexe.
Un variant constitutionnel est présent largement depuis les premières étapes du développement ; un variant somatique apparaît dans une lignée cellulaire et peut être absent d’autres tissus.
Dans un tissu diploïde simple, une fraction de variant à 20 % serait compatible avec environ 40 % de cellules hétérozygotes ; une mosaïque de cellules hétérozygotes à fraction f donne environ f/2.
Deux variants d’un même gène peuvent être en cis sur la même copie ou en trans sur les deux copies homologues, distinction décisive en maladie récessive.
Une prédiction informatique fournit une hypothèse probabiliste ou un score et ne démontre pas une pathogénicité ; une association statistique n’identifie pas automatiquement le variant causal.

05-02 · partie 2Transmission, pedigrees et probabilités

Croisement Aa × Aa donne 1/4 AA, 1/2 Aa et 1/4 aa si ségrégation mendélienne et fécondations comparables ; seuls aa sont atteints en récessif à pénétrance complète.
Chaque grossesse est un nouvel événement sous les mêmes hypothèses ; avoir déjà eu un enfant atteint ne consomme pas le quart de risque.
Un enfant non atteint de deux parents Aa a un risque conditionnel de portage de (1/2)/(3/4) = 2/3.
La pénétrance est la proportion de porteurs du génotype qui expriment le phénotype défini ; l’expressivité décrit la variation de manifestation parmi ceux qui l’expriment.
En récessif lié à X, un garçon reçoit son X de sa mère et son Y de son père ; un père ne transmet pas son X à ses fils.
Pour mère conductrice et père non atteint, moitié des fils atteints et moitié des filles conductrices ; pour sexe non précisé, environ 1/4 si garçons seuls atteints et sexes équiprobables.
La formule de Bayes s’écrit P(A|B) = P(A et B)/P(B) ; il faut nommer les événements avant de multiplier des fractions.
Pour deux allèles de fréquences p et q, p + q = 1 ; sous les hypothèses du modèle, les fréquences génotypiques sont p², 2pq et q².
Si q² = 1/10000, alors q = 0,01, p = 0,99 et le portage vaut 2pq = 0,0198, soit 1,98 % ; confondre q avec q² sous-estime les porteurs.
Pour deux parents Aa, la probabilité que trois enfants soient tous non atteints est (3/4)³ = 27/64 ; au moins un atteint vaut 1 − 27/64 = 37/64, environ 57,8 %.

05-02 · partie 3Méiose, recombinaison et anomalies chromosomiques

Avant la méiose, la réplication transforme une cellule diploïde 2n, 2C en 2n, 4C ; la méiose I sépare les homologues et la méiose II les chromatides sœurs.
La méiose I donne des cellules n, 2C et la méiose II des cellules n, 1C, sans nouvelle réplication entre les deux divisions dans le schéma classique.
Pendant la prophase I, les homologues s'apparient et peuvent échanger des segments entre chromatides non sœurs, créant de nouvelles associations d'allèles et aidant la ségrégation.
Deux loci proches sur le même chromosome sont liés ; la fréquence des recombinants r varie de 0 à 0,5 dans le modèle usuel à deux loci.
Une fréquence de 50 % ne prouve pas que les loci soient sur des chromosomes différents, car des loci très éloignés sur le même chromosome peuvent sembler indépendants.
Pour de petites distances, 1 % de recombinaison correspond approximativement à 1 centimorgan, sans conversion fixe en paires de bases.
Une non-disjonction en méiose I donne quatre produits déséquilibrés ; en méiose II dans une seule cellule, deux restent normaux, un est n+1 et un n moins 1.
Une polyploïdie concerne des jeux chromosomiques entiers ; une aneuploïdie concerne un nombre anormal de chromosomes particuliers, et les termes ne sont pas interchangeables.
Un réarrangement équilibré peut interrompre un gène, modifier sa régulation ou donner des gamètes déséquilibrés, donc équilibré ne signifie pas sans conséquence.
AB/ab est une phase de couplage ; Ab/aB une phase de répulsion, et oublier la phase inverse la prédiction des gamètes majoritaires.

05-02 · partie 4PCR, séquençage et analyse expérimentale

La PCR utilise deux amorces encadrant la cible, orientées pour que leurs extrémités 3′ conduisent la synthèse vers cette région.
Dans un modèle idéal, la quantité double à chaque cycle : N = N0 × 2^n, mais en pratique l’efficacité est imparfaite et la réaction atteint un plateau.
Le sigle RT ne signifie pas automatiquement temps réel ; qPCR désigne une amplification suivie quantitativement par un signal.
En qPCR, le Cq est atteint plus tôt si la cible initiale est plus abondante, à efficacité et seuil comparables.
Une différence de trois cycles correspond à un facteur huit si le doublement est idéal.
La méthode relative 2^−ΔΔCq exige notamment des efficacités appropriées et une référence stable, sinon l’interprétation peut être faussée ou inversée.
Un témoin sans transcriptase inverse aide à détecter une contamination par ADN génomique dans une analyse d’ARN.
Le séquençage Sanger utilise des terminaisons de chaîne et permet de lire une séquence sur une région adaptée.
La profondeur est le nombre de lectures couvrant une position ; la couverture peut désigner la fraction de la cible suffisamment lue.
Aucune technique ne détecte automatiquement tous les variants et la fraction allélique dépend du génotype, de la composition cellulaire, du nombre de copies et des biais techniques.

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